公元1895年，日清战争，清朝战败，一纸绝情的「马关条约」把台湾送进被殖民大半世纪的日治时代，民间纷纷反弹，义勇军此起彼落反抗。一艘载着首任台湾总督的「横滨丸」号，在澳底登陆准备接收台湾，却因此掀起一场腥风血雨，更为台湾第一个女医生丘雅信(叶欢饰演)的一生，揭开序页… 雅信的祖父林雅堂，因资助农民抗日被捕，命在旦夕，在众人建议下，雅信父亲林之干不辞劳苦，从新竹徒步赶至淡水，向备受日本总督敬重的马偕牧师求救。他的孝心不但救回父亲性命，更与基隆仕绅许尚仁一家结缘，促成了他与许家小姐秀英的婚事，婚后陆续生下了雅信和妹妹雅足。 无奈好景不常，没几年之干因肺结核过世，生活所逼，秀英改嫁给五股地主丘元家。继父对聪明伶俐的雅信疼爱有加，把她当成掌上明珠极力栽培，不但送她进私塾学汉文，更让她进了台湾第一所女子学校「淡水女学堂」就读，启蒙了雅信的求知欲和世界观。 只是没等雅信毕业，继父再度辞世，两个父亲都死于肺结核，让雅信立下学医的志愿，并突破重男轻女的旧思想，单枪匹马勇闯日本，不但考上连日本人都不易录取的东京女子医大，更在男人当道的医学界，创下「万绿丛中一点红」的传奇纪录。 雅信赴日求学期间，认识了台湾留日学生林仲秋(施易男饰演)、彭英(霍正奇饰演)、关马西(叶天伦饰演)等人，并与仲秋展开一场因为同姓，而无法开花结果的恋情。之后雅信学成归国，因文化协会创办人詹渭水做媒，开始与彭英交往，并进而缔结良缘，生下女儿彭亭和儿子彭立…… 雅信的大半生，一直想要落叶归根，但却像鲑鱼一样，不断在阻力重重的逆流归乡路上，撞得遍体鳞伤…台湾，明明是雅信一生最思念的故乡，但最终雅信却只能被迫离开，在异乡度过寂寞晚年，再也不曾踏上台湾的土地…..